Casado con Juana hija y heredera de los Reyes Católicos en 1495, llamado el hermoso por Luis XII de Francia que al verlo en Blois camino de Castilla en 1501, acompañado de Juana, para ser jurados como Príncipes de Asturias dijo "He aquí un hermoso príncipe
 
En 1505 muerta la reina Isabel emprende viaje a Castilla para ser proclamado rey como Felipe I en las cortes de Valladolid después de que por la Concordia de Villafáfila de 1506 su suegro Fernando se retirara a Aragón. Fallece en ese mismo año a los 28 años  en Burgos en la madrugada entre el 25 y el 26 de septiembre después de enfermar jugando a la pelota en un lugar frio el 16 de septiembre. Dadas sus malas relaciones y lo rápido de la muerte corrió el rumor de que su suegro Fernando lo mandó envenenar. Sin embargo, lo más probable es que falleciera de peste que ese verano causó muchas muertes en Burgos.
 
Con motivo del viaje de 1505 para asumir la corona, mandó a las cecas de Brujas y Amberes la acuñación de una nueva moneda, el real de plata o “real español” y su mitad, destinado a circular en España y a sufragar los gastos del viaje de los ya soberanos de Castilla, León y Granada, tal como se ve en el reverso de la moneda que se presenta.
 
Su acuñación comenzó en abril de 1505 y terminó en mayo de 1506, labrándose con metrología castellana, la derivada de la Pragmática de 1497, con calidad de 11 dineros y 5 granos lo que viene a ser una pureza de 934 milésimas (alta calidad de plata, para impresionar a su suegro Fernando) y 71¼ piezas en marco o sea 3,45 g. Circularon también en los Países Bajos con un valor de seis gros y medio gros de Flandes. Para el medio real la misma calidad y la mitad de peso y valor
 
De este medio real solamente se conocen de la ceca de Brujas, sin saber cuántas piezas se acuñaron. Igualmente, es una moneda netamente castellana a semejanza del medio real de plata de Isabel y Fernando anterior a la Pragmática de 1497, con las iniciales de los soberanos juntas y coronadas. En el reverso se combinan los símbolos de los reinos propios de doña Juana, Castilla, León y Granada con los de don Felipe, Cruz de Borgoña y briquet de pedernal del que pende el Toisón de Oro.
 
Por último, mencionar que esta es la primera moneda castellana fechada, lo que no volveremos a ver hasta bien entrado el reinado de Felipe II su nieto. Estas piezas y las similares de Carlos y Juana son más castellanas que los reales de Fernando I de Portugal, ya que acuñadas en Flandes, lo fueron por reyes proclamados por las Cortes de Castilla